本站消息 近年來，為應對全球器官短缺的嚴峻挑戰，異種器官移植已逐步進入臨床探索階段，并在解決人類器官供體不足方面取得了一系列里程碑式的進展。美國馬里蘭大學醫學中心、麻省總醫院、紐約大學朗格尼醫學中心等機構先后將Revivicor公司開發的10基因編輯豬以及eGenesis公司開發的11基因編輯豬的心臟和腎臟成功移植給終末期器官衰竭患者，證實了通過基因編輯豬到人的異種器官移植在解決全球器官短缺方面的巨大潛力【1-3】。在此之前，只有美國eGenesis和Revivicor公司擁有10個基因以上編輯的異種器官移植供體豬。
2025年8月25日，我校魏紅江教授、安徽醫科大學第一附屬醫院孫倍成教授、浙江大學醫學院附屬第一醫院梁廷波教授、云南大學張子杰研究員等團隊通力合作，在Protein & Cell上發表了題為Specific Pathogen Free Ten Gene-Edited Donor Pigs for Xenotransplantation的研究，報道了首批無特定病原體的10基因編輯豬成功培育。
在前期研究中，針對異種移植中面臨的三大核心科學問題——生物安全、免疫不相容性與生理功能障礙，該團隊已成功培育多種多基因編輯的異種器官移植供體豬【4-9】。目前，對于基因編輯供體豬的開發，尚未明確所需編輯的確切基因數量及最優基因組合以實現臨床異種移植的適配需求。因此，開發更多類型的多基因編輯供體豬，對推進異種器官移植走向臨床具有重要意義。然而，基因編輯數量越多，難度越大。
在本研究中，作者利用基因編輯和體細胞克隆技術，開發了無特定病原體的10基因編輯異種器官移植供體豬，且這些基因編輯克隆豬可自然交配繁殖產生F1代。這些基因編輯包括敲除豬自身的三個基因（GGTA1、CMAH和β4GalNT2）以緩解抗原抗體介導的免疫排斥反應，同時，表達了3個人補體調節蛋白（hCD6、hCD55和hCD59）抑制人補體對豬細胞的攻擊，表達3個凝血調節因子（hTBM、hEPCR和hCD39）以改善人-豬間的凝血功能障礙，表達hCD47基因以抑制巨噬細胞活化和吞噬作用。
表型分析顯示：經PCR鑒定，10基因編輯克隆豬GGTA1、CMAH和β4GalNT2三個基因敲除，hCD6、hCD55、hCD59、hTBM、hCD39、hEPCR和hCD47七個人源基因成功整合到豬的基因組中。經ddPCR鑒定，hCD6、hCD55、hCD59、hTBM和hCD39五個人源基因在豬基因組中的拷貝數為2，hEPCR和hCD47兩個人源基因在豬基因組中的拷貝數為1。腎組織免疫熒光染色進一步證實3種異種抗原缺失，7種人源蛋白表達，其中hEPCR和hCD47表達尤為顯著。此外，經宏基因組測序、維通利華第三方等檢測，證實了開發的基因編輯供體豬47種病原微生物均為陰性，包括影響異種器官移植長期存活的豬巨細胞病毒（pCMV），從而為異種器官移植研究提供了潔凈的供體豬類型。
通過細胞流式確認三個異種抗原缺失，7個人源基因在細胞中有表達。經體外功能驗證，證實了10基因編輯豬細胞能夠有效抵抗人類抗體、補體和巨噬細胞的攻擊，并顯著改善人-豬間的凝血功能障礙。而且，開展了豬到非人靈長類的腎臟、心臟和肝臟移植，其中，兩只接受腎臟異種移植的受體猴分別存活了23天和16天，肌酐等腎功能指標在術后維持相對穩定，后期逐漸上升。實驗到達終點后，腎臟剖檢發現存在大量出血點，病理切片結果顯示腎異種移植物存在間質出血、纖維化及細胞增生等情況。
綜上所述，本研究成功培育出無特定病原的10基因編輯供體豬，并有效緩解了異種免疫排斥反應，這是除Revivicor和eGenesis公司外，全球第三家擁有10基因編輯異種器官移植供體豬的單位，該研究進一步推動了我國異種器官移植走向臨床。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf075
